Timp de sute de mii de ani, maimuțele au fost afectate de virusul imunodeficienței simiene (SIV), care încă devastează grupurile primate din Africa.

Din fericire, pe măsură ce oamenii au evoluat din aceste primate timpurii, am obținut o mutație care ne-a făcut imuni de SIV - cel puțin până la începutul secolului XX, când virusul a evoluat pentru a ocoli protecția noastră, dând naștere la virusul imunodeficienței umane (HIV) și o pandemie SIDA care afectează astăzi aproximativ 38 de milioane de oameni în întreaga lume.

Cercetătorii din Universitatea din California, Berkeley, au descoperit recent cum acea mutație umană de demult a interferat cu infecția SIV, o constatare care ar putea oferi indicii pentru dezvoltarea de noi terapii pentru a contracara HIV și infecții virale similare.

"Importanța principală a acestei cercetări este că ne poate spune care a fost una dintre ultimele bariere majore înainte de a se întâmpla trecerea la oameni", a declarat James Hurley, un profesor de biologie moleculară si celulară a UC Berkeley.

Bariera a fost o mutație a celulelor umane care a împiedicat SIV să forțeze aceste celule să depoziteze alte mii de copii ale virusului. Drept urmare, oamenii nu s-au putut re-infecta reciproc.

Această mutație genetică a afectat capacitatea unei proteine ​​SIV de a lega strâns două proteine ​​umane și de a le trimite pentru distrugere în interiorul celulei, în loc să lupte cu virusul. Cercetătorii au folosit microscopie crio-electronică, sau cryoEM, pentru a determina structura acestui complex proteic și au descoperit că mutația a perturbat atât de eficient porțiunile de legare a proteinelor, încât SIV a avut nevoie de mult timp pentru a găsi o ocolire.

"Porțiunea de legare implicată este foarte complexă din punct de vedere structural, așa că, în esență, nu este posibilă adaptarea la ea odată ce legătura strânsă se pierde. Virusul a trebuit să inventeze un mod complet diferit de a face același lucru, care a durat mult timp în evoluție ", a spus Hurley. "Acest lucru a oferit un avantaj strămoșilor noștri preistorici: De la cimpanzei în jos, fiecare primat a fost susceptibil la SIV, dar oamenii au fost imuni. Acest lucru a oferit oamenilor probabil o perioadă de grație de la zeci la sute de mii de ani pentru a se dezvolta fără a avea de a face cu această maladie. Tind să cred că asta a dat cu adevărat un avantaj oamenilor în evoluția timpurie. "

Deși virusul SIV - în acest caz, de la o maimuță numită sooty mangabey, sursa tulpinii HIV-2 mai puțin virulente la om - diferă în mai multe moduri de tulpinile HIV care afectează oamenii, rezultatele ar putea identifica ținte pentru medicamente atâta timp cât cercetători caută remedii „funcționale” pentru SIDA. Acestea ar fi tratamente unice, care împiedică accentuarea bolilor, chiar dacă virusul rămâne în organism.

"Strategia generală din laboratorul nostru este de a încerca să găsim regiuni în structurile proteinelor umane, care sunt atacate de viruși, dar care nu sunt necesare în scopuri normale pentru gazdă, astfel încât un medicament să poată fi proiectat pentru a ataca acea regiune", spune Hurley. „Virusul va răspunde, de obicei, suferind mutații, ceea ce înseamnă că evoluează rezistența la medicamente, dar această nouă constatare sugerează că, cu punctul potrivit de atac, SIV sau HIV ar putea avea nevoie, în unele cazuri, de zeci de mii de ani de evoluție pentru a găsi soluția.“

Lucrarea va fi publicată în articolul din 11 septembrie al revistei Cell Host & Microbe și a fost postată online pe 22 august.

Sooty mangabey

SIV și HIV, care sunt lentivirusuri, sunt greu de dezrădăcinat din organism, deoarece își introduc ADN-ul în genomul celulelor gazdă, unde se află ca o bombă lentă, gata în orice moment să reînvie, să preia mecanismul celulei gazdă de a face copii ale sale și să trimită mii din aceste copii - numite virioni - pentru a infecta alte celule.

Acești virioni se formează atunci când ADN-ul viral recent copiat se înfășoară într-o bucată de membrană a celulei gazdă și se înmulțește, înconjurat în siguranță într-o bulă până poate reinfecta.

Deoarece înmugurirea este un pas important în răspândirea multor viruși, primatele demult au dezvoltat apărarea naturală, inclusiv proteine ​​de pe suprafața celulelor, care capsează virionii în devenire de celulă și îi împiedică să plece. Pe măsură ce se acumulează, sistemul imunitar recunoaște acești virioni neîncorporați ca fiind anormali și distruge întreaga celulă, virus și restul.

La celulele de maimuță și celulele umane, capsul se numește teetină, deoarece leagă virionul în devenire de membrana celulară.

În cursa constantă de amuniție între gazdă și agent patogen, SIV a dezvoltat o contramăsură care exploatează o altă funcție normală a celulelor: sistemul său de reciclare. Celulele au modalități de a elimina proteinele care stau la suprafață, prin care celulele preiau în mod constant și reciclează teetina, dacă nu există nicio indicație că este necesară pentru a lupta cu un virus invadator. Face acest lucru prin deformarea membranei spre interior pentru a forma o bulă mică în interiorul celulei, captând teetina și alte proteine ​​de suprafață în această veziculă și apoi digerând tot conținutul, inclusiv teetina.

Contramăsura SIV a fost să producă o proteină, numită Nef, care revigorează reciclarea teetinei, chiar și în timpul unei infecții. Acest lucru le permite virionilor să se extindă și să caute o noi victime.

Hurley și savantul de proiect Xuefeng „Zăpada” Ren au descoperit că Nef formează un pod strâns între teetină și o proteină în vezicula numită AP-2, împiedicând teetina să evadeze din veziculă și condamnând-o la reciclare.

"Nef este o punte intre AP2 si teetina pentru a le recruta in endocitoza, trăgând teetina în veziculă", a spus Ren. "Așa că păcălește mecanismul propriilor noastre celule de a scăpa de lucrurile pe care nu vrem, să scape de lucrurile pe care virusul nu le vrea."

Cei cinci aminoacizi pe care oamenii i-au pierdut în proteina teetină - mutația care le-a oferit oamenilor imunitate împotriva SIV - au slăbit legătura dintre teetină, Nef și AP-2, ceea ce a permis teetinei să scape de reciclare. Acest lucru a blocat trecerea de transmitere a virusului zoonotic, a spus Ren, deoarece rearanjarea structurală a fost atât de extinsă, încât SIV nu a putut să o rezolve prin mutații simple în Nef.

SIV a dezvoltat un nou truc

Unele variante ale SIV au găsit, în cele din urmă, o cale în jurul acestui obstacol. La un moment dat, câteva SIV-uri au achiziționat o a doua proteină, Vpu, pentru a face ceea ce a făcut și Nef - s-a fixat între proteine ​​și pentru a întări conexiunile utile pentru virus. La un moment dat, poate cu o sută de ani în urmă, această tulpină de SIV s-a mutat la oameni din cimpanzei, iar o ușoară mutație în Vpu a inițiat reciclarea teetinei la oameni, dezlănțuind ceea ce cunoaștem astăzi ca grupul M HIV-1, cea mai virulentă formă de HIV la nivel mondial.

"Probabil că au existat multe treceri la oameni care nu au reușit, dar în cele din urmă, un anumit vânător din Africa, probabil în cursul măcelăriei unui cimpanzeu, a fost expus la sânge, iar virusul a dobândit apoi o mutație suplimentară, un mic pas care a transformat SIV în HIV”, a spus Hurley.

În continuare, Hurley, Ren și colegii lor intenționează să utilizeze cryoEM pentru a determina structura complexului cu trei proteine ​​în variantele de SIV ale gorile, care a evoluat în tulpina O a HIV-1, o tulpină mai puțin virulentă care a avut originea în țara africană Camerun.

Alți coautori ai articolului sunt primul autor și colegul postdoctoral a UC Berkeley, Cosmo Buffalo și Christina Sturzel, Elena Heusinger, Dorota Kmiec și Frank Kirchhoff de la Universitatea Ulm din Germania, care au folosit teste de infecțiozitate virală pentru a confirma că explicația provenită de la cryoEM a fost corectă atât în ​​celulele maimuței, cât și în celulele umane.

Această cercetare a fost susținută de Institutele Naționale de Sănătate (R01 AI120691, P50 GM082250, F32 GM125209) și Fundația Andrew Dougherty Vision.

Sursa: Universitatea din California - Berkeley.

Dan Erușevschi