img
Новая функция белка может стать ключом к лечению наркозависимости и расстройств поведения 18 Января 2020

Путь вознаграждения мозга вызывает чувство счастья, но также связан с расстройствами поведения, такими как шизофрения и зависимость. В результате прорывного исследования была выявлена ​​роль белка под названием Npas4 в пути вознаграждения, регулируемого хорошо известными белками MAPK и CBP, открывающее двери для потенциальной терапии при связанных расстройствах. У мышей с дезактивированным Npas4, принимающих кокаин, наблюдалось значительное снижение поведения, направленного на поиск кокаина, что подчеркивает важность белка.

Человеческий мозг состоит из нескольких сложных сетей или «цепей». Одна такая сложная схема, называемая «схемой вознаграждения», участвует в обучении, связанном с вознаграждением - процессе, в котором активность нервных клеток изменяется в ответ на стимул «вознаграждения» (то, что мозг воспринимает как вознаграждение). Именно этот процесс обычно вызывает чувства желания и мотивации, но чрезмерный стимул также может вызывать привыкание и зависимость. Основным регулятором, участвующим в схеме вознаграждения, является дофамин, химическое вещество, обычно называемое «гормон счастья». В области мозга называемой nucleus accumbens, это вещество нацелено на определенную группу нейронов, называемых срединными колючими нейронами, и вызывает серию молекулярных изменений. К сожалению, нарушения в этом пути связаны с несколькими поведенческими и когнитивными расстройствами, включая болезнь Паркинсона, компульсивное поведение, аутизм и шизофрению. Наркозависимость, особенно от сильных стимуляторов, такие как кокаин и амфетамины, также зависит от этого пути. Однозначно, чтобы разработать эффективные методы лечения, важно точно понимать, как работает путь вознаграждения.

В новом исследовании, опубликованном в Cell Reports, группа ученых из Японии во главе с профессором Козо Кайбучи и доктором Ясухиро Фунахаши из Университета Нагоя обнаружила новую функцию белка, участвующую в схеме вознаграждения мозга. Они основали свое исследование на том факте, что дофамин, когда высвобождается в мозг, активирует несколько белков в ответ, и эти белки затем вызывают определенные изменения в деятельности мозга, такие как экспрессия генов, связанная с вознаграждением, и изменения в нервной передаче или пластичности. Но как эти изменения происходят на молекулярном уровне, было не совсем понятно. Ученые из Университета Нагоя хотели копнуть немного глубже. Профессор Кайбучи говорит: «В настоящее время очень мало известно о том, как дофамин работает в нейронах, чтобы установить поощрительную память и вызвать зависимость. Это побудило нас продолжить это исследование».

До сих пор было известно, что дофамин активирует многофункциональные белки, такие как CREB-связывающий белок (CBP), который, в свою очередь, способствует экспрессии генов посредством взаимодействий с другими белками. Чтобы найти более подробную информацию, ученые искали белки, взаимодействующие с CBP у мышей, которые получили условное вознаграждение. Используя эксперименты на основе взаимодействия с белками и анализ базы данных, они успешно идентифицировали много таких белков. Из них один белок, названный Npas4, «фактор транскрипции» (белок, который связывается с определенными частицами ДНК и регулирует транскрипцию от ДНК к мРНК), как известно, функционировал в обучении, связанном с вознаграждением, и поэтому ученые перешли к изучению его механизма.

Впервые для научного сообщества группа показала, что протеинкиназа под названием MAPK добавляет фосфатную группу к Npas4 (хорошо известный внутриклеточный процесс, называемый фосфорилированием, который «активирует» белки для выполнения их функций), тем самым облегчая его взаимодействие с CBP. Ученые даже определили точные участки, где MAPK фосфорилирует Npas4. Более того, они обнаружили, что дофамин активирует Npas4 в колючих нейронах стриатальной среды и, таким образом, способствует экспрессии генов, связанных с «нейронной пластичностью» (изменениями в нейронных связях). Таким образом, три стимулированных дофамином белка CBP, MAPK и Npas4 взаимодействуют друг с другом, что приводит к глубоким нервным изменениям - доктор Фунахаши и профессор Кайбучи раскрыли значительный механизм влияния дофамина на мозг.

Чтобы исследовать функцию Npas4 в поведении, связанном с вознаграждением, ученые затем "выбили" или дезактивировали Npas4 в нейронах схемы вознаграждения мышей. Эти мыши и нормальные мыши научились ожидать кокаиновое вознаграждение только в одной из двух камер, что послужило индикатором для измерения предпочтение камеры. По сравнению с нормальными мышами, мыши с дефицитом Npas4 показали >50% -ное снижение поведения связанного с поиском наркотиков, что указывает на значительное снижение памяти вознаграждения. Важно отметить, что поведение, связанное с поиском наркотиков, было восстановлено после экзогенного введения Npas4, но не фосфо-дефицитными мутантами Npas4. Это было захватывающе, поскольку подтвердило, что Npas4 и его фосфорилирование играют важную роль в поведении, связанном с вознаграждением.

Эти беспрецедентные результаты, полученные профессором Кайбучи и его командой, проливают некоторый свет на пути, участвующие в схеме вознаграждения мозга. Нарушение функционирования схемы вознаграждения проявляется при различных нервно-психологических и когнитивных расстройствах. Подробно объясняя функцию и связанный с вознаграждением механизм Npas4, эти ученые проложили путь для новых, эффективных методов лечения. Говоря о применениях исследования, профессор Кайбучи говорит: «Наше исследование может помочь в разработке методов лечения психоневрологических расстройств, таких как шизофрения. Оно также может быть полезно для борьбы с привыканием или зависимостью от кокаина и других стимуляторов».

Может ли награда за это захватывающее исследование прийти в виде потенциального нового лечения поведенческих расстройств? Время покажет. Но команда профессора Кайбучи и их исследования, безусловно, дают надежду на будущее.

 

Перевод: Дан Ерушевски

Источник

Терапевтическое сообщество в Молдове - Positivepeople.md